Identificamos un nuevo mecanismo celular implicado en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

Un equipo investigador del grupo de Neurogenética y Medicina Molecular del Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), ha identificado un nuevo mecanismo molecular que ayuda a explicar el origen de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth causada por mutaciones en el gen GDAP1, una de las neuropatías hereditarias más frecuentes. El estudio GDAP1 orchestrates redox signaling at membrane contact sites to preserve axonal integrity in Charcot-Marie-Tooth disease, publicado en Neurobiology of Disease, muestra que la proteína mitocondrial GDAP1 es esencial para que diferentes estructuras del interior de las células. Cuando esta proteína no funciona correctamente, esta comunicación se ve alterada y, con el tiempo, los axones -las prolongaciones que transmiten los impulsos nerviosos- se deterioran. En la investigación ha participado la Unidad de Microscopía Confocal y colaboradores del Medical College of Wisconsin.

Charcot-Marie-Tooth

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es un conjunto de enfermedades raras hereditarias que afectan a los nervios periféricos, responsables de transmitir las señales entre el cerebro, la médula espinal y el resto del cuerpo. A medida que estos nervios se deterioran, las personas afectadas pueden presentar debilidad y atrofia muscular, dificultades para andar, problemas de equilibrio y una pérdida progresiva de sensibilidad, sobre todo en los pies y en las manos. Aunque actualmente no cuida, la investigación es clave para entender los mecanismos que provocan la enfermedad y desarrollar nuevos tratamientos que puedan frenar su progresión.

Cuando las estructuras de la célula dejan de trabajar coordinadamente

Para funcionar correctamente, las neuronas necesitan que las diferentes estructuras que hay en su interior trabajen de forma coordinada y se comuniquen entre ellas. En este estudio, los investigadores han descubierto que la proteína GDAP1 desempeña un papel esencial en esta coordinación, ya que ayuda a mantener la comunicación entre las estructuras encargadas de producir energía, obtener nutrientes y proteger la célula de los daños causados ​​por el estrés oxidativo.

Analizando células de pacientes con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y un modelo experimental en ratón, el equipo observó que, cuando la proteína GDAP1 no funciona correctamente, esta comunicación entre orgánulos se rompe. Como consecuencia, las células pierden la capacidad de mantener su equilibrio interno, alterando el metabolismo de las grasas necesarias para el buen funcionamiento de los nervios y los axones -las prolongaciones que transmiten los impulsos nerviosos- y acaban deteriorándose de manera progresiva.

Cuando los nervios comienzan a deteriorarse

El equipo investigador también demostró que estas alteraciones dentro de las células acaban afectando directamente a la estructura de los nervios. En el modelo murino estudiado observaron que varios componentes esenciales para el buen funcionamiento de las neuronas dejaban de estar distribuidos correctamente y que se deterioraban algunas de las estructuras encargadas de transmitir los impulsos nerviosos de forma rápida y eficiente, como el nodus de Ranvier.

Además, las células presentaban un aumento del estrés oxidativo -un desequilibrio que puede provocar daño celular- y alteraciones en procesos esenciales para mantener la salud de los nervios. En conjunto, los resultados indican que la carencia de la proteína GDAP1 desencadena una serie de alteraciones que, con el tiempo, favorecen la degeneración de los axones, las fibras nerviosas responsables de transmitir la información entre el cerebro, la médula espinal y el resto del cuerpo.

Nuevas oportunidades para el desarrollo de tratamientos

Uno de los resultados más prometedores del estudio es que los investigadores lograron recuperar parcialmente el normal funcionamiento de las células en los modelos experimentales. Lo hicieron tanto restaurando la función de la proteína GDAP1 como corrigiendo el desequilibrio químico que provoca su alteración.

Aunque estos resultados se encuentran todavía en una fase inicial de la investigación, indican que estos mecanismos podrían convertirse en una nueva vía para desarrollar tratamientos capaces de frenar la progresión de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth en el futuro. Este foco se parte de la colaboración que el grupo mantiene con el IBEC a raíz de un proyecto financiado por Torrons Vicencs-RAC1. La investigadora Lara Cantarero del grupo de investigación Neurogenética y Medicina Molecular del IRSJD y primera autora del estudio comenta:

"Sabíamos que la proteína GDAP1 era importante para el funcionamiento de las células nerviosas, pero ahora hemos descubierto que también es imprescindible para que las diferentes estructuras de la célula trabajen de forma coordinada. Cuando esta comunicación se rompe, los nervios comienzan a deteriorarse."