Nuevos avances en la explicación de la enfermedad hepática crónica más frecuente

Todavía no se conocen suficientemente bien los mecanismos que originan y hacen progresar la enfermedad hepática crónica más frecuente del mundo: la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD). Ahora, un estudio de la Universitat de Barcelona ha identificado un nuevo factor en el desarrollo de la enfermedad: la proteína ENT1, que permite la entrada en la célula de pequeñas moléculas esenciales para el funcionamiento de las células del hígado. Los resultados del trabajo, llevado a cabo con pacientes y modelos animales, abren la puerta a explorar futuras terapias.

La investigación, publicada en la revista Metabolism, está liderada por la profesora Sandra Pérez-Torras, del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular de la Facultat de Biologia, el Institut de Biomedicina (IBUB) y el Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD). También destaca la participación del catedrático Marçal Pastor-Anglada, de Aida Mata-Ventosa, una de las primeras autoras del artículo, y de María Isabel Hernández-Alvarez, los tres investigadores del IBUB y del IRSJD.

Sonia Fernández-Veledo, del Institut d'Investigació Sanitària Pere Virgili (IISPV), la Universitat Rovira i Virgili y el Área de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas del CIBER (CIBERDEM), también colidera el trabajo, que se ha desarrollado con expertos de otras instituciones nacionales e internacionales.

Protección frente a la grasa, la inflamación y la fibrosis

Esta patología crónica, que no está causada por el consumo de alcohol, sino por alteraciones metabólicas como la obesidad, se caracteriza por la acumulación excesiva de grasa en el hígado y puede evolucionar hacia formas más graves, como la fibrosis avanzada o el cáncer de hígado.

Para averiguar los mecanismos hepáticos que contribuyen a las primeras fases de la enfermedad, los investigadores se han centrado en ENT1, una proteína transportadora que regula la entrada, a través de la membrana plasmática de las células, de pequeñas moléculas llamadas nucleósidos. Así, el equipo ha estudiado la expresión de ENT1, es decir, hasta qué punto está activo el gen que dirige la producción de este transportador, y su impacto en el metabolismo del hígado y del organismo.

Los experimentos en ratones con y sin ENT1 han permitido establecer una relación entre este transportador, los niveles de nucleósidos -especialmente la adenosina, un nucleósido que interviene en la regulación de la inflamación y en la respuesta de las células al estrés- y la aparición de las alteraciones características de la enfermedad.

Los resultados muestran que la deficiencia de ENT1 reduce los niveles de adenosina en el hígado y protege a los animales frente a la inflamación, la fibrosis y la acumulación excesiva de grasa en este órgano. Además, los ratones sin ENT1 presentan una mejor tolerancia a la glucosa y una mayor sensibilidad a la insulina, lo que apunta a que los efectos del transportador podrían ir más allá del hígado y afectar al metabolismo global del organismo.

Un papel diferente según la fase de la enfermedad

El análisis de biopsias hepáticas de pacientes y de bases de datos de expresión génica ha complementado los resultados de los modelos animales y muestra que la expresión hepática de ENT1 varía a lo largo de la MASLD. En las fases iniciales, es más elevada (tanto en humanos como en ratones), pero disminuye a medida que la enfermedad progresa. Esto sugiere que este transportador se regula de manera diferente según el estadio de la patología.

«La mayor expresión de ENT1 en las fases iniciales podría contribuir a transportar e internalizar la adenosina en el hígado, lo que estaría en consonancia con la aparición y la progresión inicial de la enfermedad», explican los autores.

Los datos de los pacientes también refuerzan la posible implicación de ENT1 en el metabolismo de todo el organismo. En personas con MASLD en fases iniciales, una mayor expresión de ENT1 en el hígado se asocia con niveles más elevados de insulina y con un índice HOMA-IR más alto, un indicador de resistencia a la insulina.

«En conjunto, estos resultados identifican ENT1 como un regulador del metabolismo sistémico de los nucleósidos y de la homeostasis metabólica, y ponen de relieve el transporte de nucleósidos como un eje hasta ahora poco valorado que contribuye al desarrollo y la progresión de la MASLD», destacan los investigadores.

Una vía terapéutica con mucho potencial

Los resultados de este estudio sitúan este transportador como una posible diana para explorar nuevas estrategias terapéuticas. Además, ENT1 presenta un interés especial porque ya existen fármacos capaces de inhibir su actividad, y algunos de estos compuestos ya se encuentran en diferentes fases de desarrollo clínico. «Por tanto, ENT1 no es una diana farmacológica desconocida, aunque su posible uso en la MASLD todavía requiere mucha más investigación, especialmente en humanos y con cohortes más grandes», concluyen los investigadores.