Un cas de càncer infantil agressiu obre noves vies per a teràpies cel·lulars avançades

Tot i que poden considerar-se rars, molts tipus de càncer infantil continuen posant en risc la vida de molts nens i encara no es disposa de tractaments personalitzats efectius. El tumor rabdoide n'és un exemple, i pot aparèixer en diferents teixits i òrgans. Cada any es registren una mitjana de 12 casos al nostre país. Encara que la seva incidència és baixa, es tracta d'un càncer molt agressiu que sol aparèixer una mica abans dels dos anys. L'estudi presenta el cas d'una nena que tenia tan sols cinc mesos quan li van diagnosticar aquest tipus de tumor maligne en el ronyó.

L'equip assistencial de l'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona li va extirpar el tumor mitjançant cirurgia i va començar a tractar-la amb quimioteràpia i radioteràpia, i després també amb immunoteràpia. Va ser just en aquesta fase quan el Centre Nacional d'Anàlisi Genòmica (CNAG) i l'IRB Barcelona van començar a fer un seguiment exhaustiu, cèl·lula a cèl·lula, de la resposta immunitària de la pacient, amb l'objectiu de comprendre els factors que han contribuït a l'èxit del tractament. Els resultats s'han publicat en la revista Annals of Oncology.

Durant 12 mesos, l'equip d'investigadors va realitzar una anàlisi exhaustiva de la resposta immunològica de la pacient, tant en les cèl·lules immunitàries extretes de la massa tumoral com en les presents en circulació mitjançant l'extracció de mostres de sang en diferents moments del tractament. Mitjançant tecnologies avançades de genòmica, el CNAG va seqüenciar al voltant de 37.000 cèl·lules T-un tipus de limfòcit del sistema immunitari encarregat de reconèixer i atacar les cèl·lules tumorals-, caracteritzant els subtipus cel·lulars amb major perfil d'acció contra el càncer. Paral·lelament, es van utilitzar tecnologies avançades de perfilat immunològic (anomenades US-T, d'Omniscope) per a la seqüenciació a gran escala dels receptors de cèl·lules T (TCR), molècules en la superfície cel·lular que reconeixen els antígens tumorals. Totes dues anàlisis van permetre identificar un conjunt de cèl·lules i receptors, que posteriorment es van incloure en un experiment in vitro per a avaluar la seva capacitat anticancerígena davant les cèl·lules tumorals de la pacient.

Els resultats van ser esperançadors. La pacient mostrava signes de recuperació: els seus limfòcits T s'expandien progressivament, seguien actius en el temps, reconeixien el tumor i li guanyaven la batalla. En el laboratori, succeïa exactament el mateix. El doble seguiment, en la pacient i en la recreació in vitro, no sols validava la immunoteràpia com un tractament que ajudava a la recessió d'aquest tumor, sinó que a més oferia una valuosa font d'informació per a dissenyar noves teràpies cel·lulars personalitzades. 

Segons la Dra. Inés Sentís, primera autora de l'estudi, anteriorment en CNAG i actualment investigadora postdoctoral en el IRB Barcelona: "Aquesta recerca demostra l'enorme potencial de la seqüenciació per a poder detectar canvis en els perfils cel·lulars durant el tractament. A més, comparar les mostres de sang abans i després del tractament ens ha permès identificar cèl·lules i receptors T potenciats per la immunoteràpia, la qual cosa els converteix en possibles candidats amb major capacitat anticancerígena". Els autors subratllen també la rellevància de poder detectar aquestes cèl·lules en sang, atès que les biòpsies líquides representen una alternativa molt menys invasiva per al pacient.

"Els nostres resultats destaquen que estudiar cada cas individual de manera profunda pot proporcionar coneixements valuosos que impacten directament en els resultats per als pacients - especialment en càncers tan rars i agressius com els tumors rabdoides. El nostre enfocament va ser identificar què determina la resposta a la teràpia amb inhibidors de punts de control immunitari (ICI) en nens, i les nostres troballes ofereixen una base real per a desenvolupar immunoteràpies personalitzades per a pacients joves que actualment compten amb molt poques opcions", va afirmar la Dra. Alexandra Avgustinova, líder de grup en el IRB Barcelona i l’IRSJD, i coautora corresponding de l'estudi.

Immunoteràpia cel·lular, cap a una teràpia personalitzada que ajudi a més nens i nenes

La pacient va rebre immunoteràpia sota ús compassiu, una via que s'explora en els casos en què no hi ha una altra opció per a fer front a la malaltia, tot i que no hagi estat prèviament aprovada per a la seva condició. En adults, en canvi, aquest tipus d'immunoteràpia sol ser habitual (per exemple en càncer de colon o de pell), i sol funcionar millor que en pacients pediàtrics sobretot perquè la seva càrrega de mutacions és major i el sistema immunitari ho té més fàcil per a reconèixer les cèl·lules tumorals i eliminar-les. Aquest tractament, conegut com a inhibidor de punts de control immunitaris, ajuda a les defenses de l'organisme, especialment els limfòcits T, perquè reconeguin i ataquin millor les cèl·lules tumorals. Ho aconsegueix bloquejant la proteïna PD-L1, que molts tumors utilitzen per a passar desapercebuts, com si fossin cèl·lules sanes. En desactivar aquest escut, les cèl·lules tumorals queden exposades i els limfòcits poden llavors reconèixer-les i lluitar contra elles. 

Després de l'anàlisi que es va realitzar en aquest estudi, els autors creuen que l'estratègia va contribuir a aquesta nena a combatre la seva malaltia, i també a obrir una oportunitat única per a dissenyar "els ingredients" d'un potencial tractament avançat: la teràpia cel·lular. Aquests tipus de tractaments, que també es dirigeixen a potenciar el sistema immunitari del pacient, es basen en enginyeria cel·lular, un procés que modifica les cèl·lules immunitàries per a millorar la seva capacitat d'atacar el càncer. En concret, els investigadors del CNAG i l'IRB Barcelona van dissenyar una estratègia coneguda com TCR-T, que consisteix a extreure limfòcits T del pacient i modificar genèticament els seus receptors -els TCR, o receptors de cèl·lules T- perquè reconeguin amb major precisió les proteïnes específiques del tumor.

Segons un dels autors de l'estudi, líder del Grup de Genòmica de Cèl·lula Única al CNAG, el Dr. Holger Heyn: "Aquest estudi posa en relleu el potencial del perfilat de cèl·lules T per a monitorar i predir la resposta a les immunoteràpies. A més, obre el camí cap a teràpies cel·lulars personalitzades, mitjançant l'enginyeria dels mateixos limfòcits T del pacient amb seqüències de receptors de cèl·lules T (TCR) reactives enfront del tumor. Actualment, això pot aconseguir-se amb tecnologies d'ARNm in vitro. No obstant això, preveiem la seva aplicació directa en els pacients in vivo, la qual cosa faria aquestes teràpies més escalables i accessibles".

La pacient es troba en remissió completa dos anys després del diagnòstic d'un tumor rabdoide en el ronyó. El seu cas marca un avanç cap a una medicina més personalitzada, capaç d'adaptar els tractaments a les característiques úniques de cada pacient. Mostra també com les noves tècniques genòmiques permeten desenvolupar estratègies terapèutiques, en aquest cas en el camp de la teràpia cel·lular, que podran ajudar a altres nens en el futur.

La recerca ha estat desenvolupada pel Centre Nacional d'Anàlisi Genòmica (CNAG), l'IRB Barcelona i l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), en col·laboració amb Omniscope. La Dra. Inés Sentís és primera autora de l'estudi, i els autors de correspondència són el Dr. Holger Heyn (CNAG) i la Dr. Alexandra Avgustinova (IRB Barcelona / IRSJD).