Desxifren els esdeveniments genètics que podrien desencadenar una leucèmia en pacients d’un trastorn genètic rar

Dues investigacions paral·leles i complementàries de l'equip de l'IDIBELL liderat per la Dra. Alessandra Giorgetti, han aconseguit recrear models de malaltia de la deficiència en GATA2, un trastorn genètic rar que afecta a menys d'1 milió de persones a tot el món. Gràcies a aquests nous models desenvolupats per l'equip de la Dra. Giorgetti, es té una idea més clara del procés molecular pel qual les cèl·lules mare hematopoètiques d'aquests pacients esdevenen canceroses.

Els estudis revelen que la mutació inicial a GATA2, un gen essencial per a la formació de cèl·lules sanguínies, promou l'envelliment prematur de les cèl·lules mare de la sang i facilita que aquestes facin i acumulin errors durant la divisió cel·lular. A més, l'equip investigador descriu la implicació dels esdeveniments genètics que precipiten la leucèmia mieloide aguda en pacients amb deficiència de GATA2.

La investigació s'ha dut a terme amb la col·laboració d'investigadors de l'Institut Germans Trias i Pujol (IGTP), l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), l'Institut de Recerca de l'Hospital del Mar i l'Institut d'Investigació contra la Leucèmia Josep Carreras (IJC), entre d'altres, i s'ha desenvolupat gràcies als fons de La Marató, EHA, ERAPerMed i el Ministeri Espanyol de Ciència.

El punt de partida: la mutació a GATA2, un gen clau en les cèl·lules de la sang

El primer estudi, publicat a Leukemia, es va centrar en investigar l'efecte de la mutació de GATA2 en les cèl·lules mare de la sang. Per fer-ho, es va generar un nou model cel·lular, introduint la mutació a GATA2 mitjançant tècniques d'edició genètica avançada (CRISPR-Cas), amb el qual es va comprovar que les cèl·lules mutades presentaven signes d'envelliment en comparació amb les cèl·lules sanes.

"GATA2 és un gen crucial perquè les cèl·lules mare hematopoètiques puguin mantenir la producció normal de cèl·lules sanguínies. Quan la seva funció s'altera, les cèl·lules comencen a fallar: perden la capacitat de dividir-se, cometen errors en el procés i perden la capacitat regenerativa. En altres paraules, la seva capacitat funcional es redueix, de manera similar al que passa amb cèl·lules mare envellides", explica Damià Romero Moya, primer autor de l'estudi i investigador postdoctoral de l'IDIBELL.

L'acceleració maligne: l'impacte de les mutacions secundàries

Ara bé, la mutació de GATA2 per si sola és insuficient per arribar al desenvolupament d'una leucèmia. És un factor predisposant, però calen mutacions secundàries per iniciar el progrés de la malaltia i el salt cap al síndrome mielodisplàsic (MDS) o leucèmia.

En aquest segon estudi, l'equip va introduir en el seu model cel·lular les mutacions secundàries que es troben més freqüentment en pacients, sobretot en dos gens (SETBP1 i ASXL1), per determinar-ne l'impacte exacte. "Les mutacions a GATA2 preparen un terreny fèrtil per a la inestabilitat genètica, però per si soles no desencadenen el procés cancerós. Defineixen un context en què és més fàcil que apareguin mutacions addicionals relacionades amb estadis premalignes, les quals hem detectat en els pacients. La combinació de SETBP1 i ASXL1 actuaria de forma sinèrgica, col·lapsant la producció de cèl·lules sanguínies sanes i potenciant la transformació leucèmica", explica Joan Pera, primer autor del segon estudi, publicat recentment a Nature Communications, i investigador predoctoral a l'IDIBELL.

El que conclou l'equip de l'IDIBELL és que la combinació de les tres mutacions resulta en una afectació severa de l'hematopoesi i encamina la història natural de la malaltia cap al precipici de la leucèmia. Entre totes tres mutacions, el motor principal de la malignització sembla ser SETBP1. Les alteracions en aquest gen tenen un impacte dominant en el paisatge mutacional, modificant l'estructura tridimensional de l'ADN i exposant-lo a danys potencials. 

Buscar la cura més enllà dels trasplantaments de cèl·lules mare 

La deficiència en GATA2 és un trastorn genètic rar, present des del naixement, que pot tenir una àmplia gamma de manifestacions clíniques, des d'immunodeficiències fins a sordesa i una alta probabilitat de desenvolupar càncers sanguinis al llarg de la vida. De fet, s'ha calculat que el 80% d'individus amb aquest trastorn pateixen síndrome mielodisplàsic, un grup d'alteracions sanguínies de baix potencial maligne que, malgrat tot, en 1 de cada 3 casos, poden progressar en un càncer de creixement ràpid: la leucèmia mieloide aguda.

"Als dos articles que hem publicat, es descriu per primera vegada un model per a l'estudi del síndrome de predisposició a neoplàsies hematològiques pediàtriques més freqüents, la deficiència de GATA2. A més, s'identifiquen possibles mecanismes implicats en la progressió cap a la leucèmia associats a aquest defecte genètic. Aquests avenços obren noves vies per a un seguiment més precís dels pacients i per al desenvolupament de futures estratègies terapèutiques", explica el Dr. Albert Català, de l'Institut de de Recerca Sant Joan de Déu.

Els models cel·lulars desenvolupats als laboratoris de l'IDIBELL, que representen fidelment les mutacions que s'han observat en pacients pediàtrics amb aquest trastorn, no només permeten estudiar-lo en detall sinó que esdevenen una plataforma sobre la qual testar diferents compostos i fàrmacs que intentin recuperar la funcionalitat de les cèl·lules mare afectades. "Actualment, la deficiència de GATA2 és un trastorn que només es pot curar amb un trasplantament de cèl·lules mare. Amb els nous models que hem generat, esperem posar a disposició de la comunitat científica una eina que ajudi a desenvolupar estratègies terapèutiques que permetin corregir la mutació original de forma més senzilla", apunta la Dra. Alessandra Giorgetti, directora d'ambdós estudis, cap del grup de recerca en Biologia de les cèl·lules mare hematopoètiques i leukemogènesi de l'IDIBELL i professora de la UB.