La citocina GDF15, una prometedora diana terapèutica contra la diabetis de tipus 2

Un equip liderat pel Dr. Manuel Vázquez-Carrera, investigadors de l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD) i catedràtic de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació i de l'Institut de Biomedicina de la UB (IBUB), ha treballat en un article de revisió del factor de diferenciació de creixement 15 (GDF15) -una proteïna que s'expressa en condicions d'estrès fisiològic- i el seu potencial impacte en el tractament de la diabetis de tipus 2.

El treball, publicat a la revista Trends in Endocrinology and Metabolism, recull les recerques més recents sobre el funcionament d'aquesta citocina, que es consolida com una potencial diana terapèutica contra la malaltia esmentada.

“Aquesta revisió recull les últimes novetats sobre els efectes metabòlics del GDF15 en el context de la diabetis de tipus 2, que suposen un gir important respecte del qual es coneixia fins ara. Les troballes en models animals són especialment encoratjadores: indiquen que les teràpies basades en el GDF15 són prometedores per al tractament d'aquesta malaltia, tot i que són necessaris estudis clínics en humans per confirmar-ho”, destaca Manuel Vázquez-Carrera, coordinador del grup de recerca “Dianes farmacològiques en inflamació i malalties metabòliques” de l’IRSJD i membre del CIBER de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM).

Efectes beneficiosos sobre el metabolisme

La diabetis de tipus 2 és un trastorn metabòlic complex caracteritzat principalment per una quantitat excessiva de glucosa a la sang, a causa de la incapacitat del cos de produir insulina o de fer-la servir correctament. Quan els orgànuls intracel·lulars es troben en situacions d'estrès com les que provoca aquesta malaltia, les cèl·lules secreten citocines sensibles a aquest estrès -com ara la citocina GDF15-, les quals activen mecanismes per contrarestar processos com ara la inflamació o la resistència a la insulina.

Estudis recents han demostrat que aquests efectes beneficiosos sobre el metabolisme es produeixen per l'activació del receptor GFRAL al cervell: un cop activat, es redueix la ingesta i, en conseqüència, es produeix una pèrdua de pes que redueix l'obesitat i millora les malalties associades, com ara la diabetis de tipus 2. No obstant això, noves evidències recollides en aquesta revisió indiquen que la citocina GDF15 pot tenir efectes mediats per altres receptors perifèrics que també contribueixen a millorar les alteracions metabòliques.

“Fins ara es pensava que els efectes del GDF15 eren mediats exclusivament per aquest receptor central GFRAL amb una expressió restringida a les neurones de l'àrea postrema i el nucli del tracte solitari, regions del cervell implicades en el control de la gana i la regulació del pes corporal”, explica l'investigador. “Ara s'ha demostrat que el GDF15 té efectes beneficiosos, com l'augment de la termogènesi, el catabolisme dels lípids i la fosforilació oxidativa mitocondrial, independentment dels canvis en la ingesta d'aliments, cosa que suggereix que el GDF15 també podria exercir els seus efectes a través de receptors diferents de GFRAL i independentment de la reducció de la gana”.

Segons els investigadors, el descobriment dels potencials receptors perifèrics responsables d'aquests efectes metabòlics del GDF15 poden «ajudar a conèixer millor com actua aquesta citocina de l'estrès i facilitar la seva modulació farmacològica».

Via alternativa del metabolisme

L'equip del Manuel Vázquez-Carrera ha fet avenços importants respecte al funcionament del GDF15 en el metabolisme. En un estudi previ, va descobrir que activa la cinasa AMPK, que regula molts processos relacionats amb el metabolisme energètic cel·lular, com ara l'augment de la captació de glucosa i de l'oxidació d'àcids grassos, l'increment de la capacitat oxidativa mitocondrial o la millora de la sensibilitat a la insulina. Aquesta activació es produeix de manera independent al receptor GFRAL del cervell, i mostra una via alternativa del metabolisme energètic regulada pel GDF15.

“Aquesta cinasa és una reguladora clau del metabolisme i és una diana terapèutica fonamental per al tractament de la diabetis de tipus 2, ja que la metformina, fàrmac de primera elecció terapèutica per a aquesta malaltia, activa l'AMPK. Aquests resultats semblen indicar que part dels efectes antidiabètics del GDF15 podrien ser mediats per l'activació de l'AMPK”, destaca l'investigador.

Nous reptes terapèutics

La funció del GDF15 com a supressor de la gana i regulador del metabolisme energètic ha obert la porta a la possibilitat d'administrar farmacològicament el GDF15 per tractar la diabetis de tipus 2. Tot i això, els investigadors avisen que les propietats farmacocinètiques i fisicoquímiques del GDF15 presenten diversos reptes per al seu desenvolupament com a fàrmac, com per exemple la curta vida mitjana quan s'administra de forma subcutània o alguns efectes adversos.

Aquests obstacles han fet que es desenvolupin anàlegs del GDF15, és a dir, compostos químics estructuralment similars que tenen com a objectiu millorar l'eficàcia i la farmacocinètica del GDF15 per al tractament de la diabetis. «De fet, alguns d'aquests anàlegs del GDF15 ja han entrat en assajos clínics», destaquen els investigadors de l'estudi.

Una altra estratègia terapèutica potencial ha sorgit de la descoberta recent dels efectes de la MT1-MMP, un tipus de proteïna capaç de suprimir l'impacte sobre la gana del GDF15 en el context de l'obesitat.

“Aquest descobriment obre la porta a dissenyar inhibidors de la MT1-MMP per potenciar la via GDF15-GFRAL i els seus efectes per reduir la gana. Per tant, els passos que caldrà fer en el futur aniran encaminats a determinar l'eficàcia i seguretat del GDF15 o de possibles anàlegs o inductors d'aquesta citocina”, conclou.

Article de referència

Aguilar-Recarte, D.; Emma Barroso, E.; Palomer, X.; Wahli, W.; Vázquez-Carrera, M. «Knocking on GDF15's door for the treatment of type 2 diabetes mellitus». Trends in Endocrinology and Metabolism, setembre de 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tem.2022.08.00

Font d’informació

La citocina GDF15, una prometedora diana terapèutica contra la diabetis de tipus 2. Universitat de Barcelona.