Describen la hoja de ruta genética que lleva de tumores benignos de tiroides al cáncer

Un grupo de investigación del IDIBELL-ICO,, encabezado por la Dra. Bárbara Rivera, ha logrado trazar por primera vez la ruta molecular que siguen determinados tumores de tiroides para pasar de ser nódulos benignos a cánceres malignos. El equipo que también ha contado con investigadores del Institut de Recerca de Sant Joan de Déu (IRSJD) ha centrado el estudio en un tipo de tumores concretos, más prevalentes entre los niños, caracterizados por mutaciones en dos genes que procesan pequeñas moléculas reguladoras llamadas microARNs (miRNAs).

Gracias a técnicas multiómicas de última generación, las investigadoras han podido identificar los cambios genéticos y epigenéticos que dictan la progresión cancerosa. El descubrimiento, publicado recientemente en la revista científica JCI Insight, abre la puerta a localizar nuevos biomarcadores de diagnóstico y pronóstico y diseñar mejores estrategias de vigilancia para los pacientes, sobre todo pediátricos.

Una acumulación lineal y progresiva de errores

Los microARNs son pequeñas moléculas que regulan estrictamente la expresión de los genes y desempeñan un papel fundamental en muchos procesos biológicos, incluido el cáncer. Al ser tan importantes, su proceso de biogénesis está muy bien orquestado, desde que comienzan a formarse hasta que son funcionales. Los genes DICER1 y DGCR8 son piezas clave en esta maquinaria y, por eso, cuando están mutados, la susceptibilidad a desarrollar tumores es mayor. En concreto, los pacientes con alteraciones hereditarias en DICER1 tienen riesgo de desarrollar hasta 30 tipos de tumores diferentes, algunos muy mal pronóstico. Por eso, los pacientes están sometidos a programas de seguimiento muy intensos.

Hace años que se conoce esta mayor predisposición a tumores ligada a mutaciones a DICER1 o DGCR8, pero hasta ahora no se habían descrito los pasos exactos que traen una lesión benigna, causada por mutaciones en cualquiera de estos genes, al cáncer. "No sabíamos por qué algunas lesiones benignas derivadas de mutaciones en DICER1 o DGCR8 seguían siendo benignas, y otras se convertían en malignas", explica la Dra. Bárbara Rivera, investigadora principal del grupo de investigación en Cáncer hereditario del IDIBELL-ICO.

Ahora, gracias a la caracterización del paisaje molecular hallado en lesiones benignas y malignas de muestras de pacientes, el equipo ha podido reconstruir la historia de eventos genéticos que se suceden hasta la transformación maligna. "Hemos podido describir una acumulación progresiva, específica y lineal de alteraciones genéticas que nos guían desde la lesión benigna inicial hasta el cáncer de tiroides", añade la Dra. Rivera.

Dos rutas hacia el cáncer de tiroides

El estudio revela que existen dos rutas principales según el gen afectado. En la primera, la mutación a DICER1, por sí sola, puede ser suficiente para desajustar el equilibrio de los miRNAs y desembocar en cáncer de tiroides (aunque, en algunos casos, más agresivos, aparecen mutaciones secundarias en el gen TP53 como acompañantes). En la segunda, la mutación en DGCR8 parece promover un escenario ideal para que se adquiera una segunda mutación, habitualmente en genes de la vía MAPK, para pasar de una lesión de tiroides benigna a una maligna.

"En cualquiera de las dos rutas, hemos visto que a medida que se acumulan alteraciones en el balance de miRNAs producido por las células, el tumor resulta más maligno", especifica Anne-Sophie Chong, doctoranda del IDIBELL y la UB, y primera autora del estudio. Al principio, parece ser que los tumores benignos intentan compensar los problemas para fabricar miRNAs activando más genes que los codifican, "pero este mecanismo de rescate compensatorio termina fallando, y la producción de miRNAs se ve muy afectada", concluye.

Además, además de describir la progresión cancerosa, las investigadoras han identificado la pérdida de una serie de miRNAs como predictores de malignidad. Este hallazgo es fundamental para la práctica clínica, ya que los test de biomarcadores actuales para cáncer de tiroides no suelen tener en cuenta aquellos tumores que presentan defectos en la síntesis de miRNAs, un perfil muy frecuente en la oncología pediátrica. Aún hay que corroborarlo, pero los resultados son prometedores: "Este pequeño grupo de miRNAs podría representar al biomarcador clave para diferenciar si estos tumores de tiroides son benignos o ya han iniciado el camino hacia el cáncer, lo que representa un paso importante en el manejo de estos pacientes de alto riesgo", detalla la Dra. Rivera.

La traducción del descubrimiento por los pacientes

Más allá de ayudar a comprender mejor la biología de los tumores de tiroides y plantear nuevos biomarcadores, la búsqueda del equipo de la Dra. Bárbara Rivera abre la puerta a aplicaciones rápidas en la gestión del cáncer de tiroides, sobre todo en familias con predisposición hereditaria al cáncer (como es el caso de las que tienen mutaciones heredadas en DICER1).

El hecho de haber definido los pasos de la progresión hacia el cáncer de tiroides podría permitir, en un futuro, estratificar mejor el riesgo de estos pacientes. Sobre todo, se podría garantizar una vigilancia más estrecha para quienes presenten mutaciones de riesgo, actuando antes de que la enfermedad progrese hacia formas más agresivas y ofreciendo un consejo genético más preciso.

Esta investigación ha contado con la colaboración del personal investigador de la la Universitat de Barcelona, la McGill University (Canadá), l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), el Hospital Sant Joan de Déu (HSJD) y el Centre Nacional d'Investigació Oncològica (CNIO), así como los Departamentos de Patología del Hospital Universitari de Bellvitge, Hospital Ramón y Cajal y Hospital Universitari Arnau de Vilanova. A demás del soporte de La Marató de 3Cat e Iberdrola a través de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).