Descriuen el full de ruta genètic que porta de tumors benignes de tiroides al càncer

Un grup de recerca de l'IDIBELL-ICO, encapçalat per la Dra. Bárbara Rivera, ha aconseguit traçar per primera vegada la ruta molecular que segueixen determinats tumors de tiroides per passar de ser nòduls benignes a càncers malignes. L'equip que també ha comptat amb investigadors de l'Institut de Recerca de Sant Joan de Déu (IRSJD) ha centrat l'estudi en un tipus de tumors concrets, més prevalents entre els infants, caracteritzats per mutacions en dos gens que processen petites molècules reguladores anomenades microARNs (miRNAs).

Gràcies a tècniques multiòmiques d'última generació, les investigadores han pogut identificar els canvis genètics i epigenètics que dicten la progressió cancerosa. El descobriment, publicat recentment a la revista científica JCI Insight, obre la porta a localitzar nous biomarcadors de diagnòstic i pronòstic i a dissenyar millors estratègies de vigilància per als pacients, sobretot pediàtrics.

Una acumulació lineal i progressiva d'errors

Els microARNs són petites molècules que regulen estrictament l'expressió dels gens i tenen un paper fonamental en molts processos biològics, incloent-hi el càncer. Al ser tan importants, el seu procés de biogènesi està molt ben orquestrat, des que comencen a formar-se fins que són funcionals. Els gens DICER1 i DGCR8 són peces clau en aquesta maquinària i, per això, quan estan mutats, la susceptibilitat a desenvolupar tumors és major. En concret, els pacients amb alteracions hereditàries en DICER1 tenen risc de desenvolupar fins a 30 tipus de tumors diferents, alguns de molt mal pronòstic. Per això, els pacients estan sotmesos a programes de seguiment molt intensos.

Fa anys que es coneix aquesta major predisposició a tumors lligada a mutacions a DICER1 o DGCR8, però fins ara no s'havien descrit els passos exactes que porten d'una lesió benigna, causada per mutacions en qualsevol d'aquests gens, al càncer. "No sabíem per què algunes lesions benignes derivades de mutacions a DICER1 o DGCR8 seguien sent benignes, i d'altres esdevenien malignes", explica la Dra. Bárbara Rivera, investigadora principal del grup de recerca en Càncer hereditari de l'IDIBELL-ICO.

Ara, gràcies a la caracterització del paisatge molecular trobat en lesions benignes i malignes de mostres de pacients, l'equip ha pogut reconstruir la història d'esdeveniments genètics que es succeeixen fins la transformació maligna. "Hem pogut descriure una acumulació progressiva, específica i lineal d'alteracions genètiques que ens guien des de la lesió benigna inicial fins al càncer de tiroides", afegeix la Dra. Rivera.  

Dues rutes cap al càncer de tiroides

L'estudi revela que hi ha dues rutes principals segons el gen afectat. En la primera, la mutació a DICER1, per si sola, pot ser suficient per desajustar l'equilibri dels miRNAs i desembocar en càncer de tiroides (encara que, en alguns casos, més agressius, apareixen mutacions secundàries al gen TP53 com a acompanyants). En la segona, la mutació a DGCR8 sembla promoure un escenari ideal perquè s'adquireixi una segona mutació, habitualment en gens de la via MAPK, per passar d'una lesió de tiroides benigna a una maligna.

"En qualsevol de les dues rutes, hem vist que a mesura que s'acumulen alteracions en el balanç d'miRNAs produït per les cèl·lules, el tumor esdevé més maligne", especifica Anne-Sophie Chong, doctoranda de l'IDIBELL i la UB, i primera autora de l'estudi. Al principi, sembla ser que els tumors benignes intenten compensar els problemes per fabricar miRNAs activant més gens que els codifiquen, "però aquest mecanisme de rescat compensatori acaba fallant, i la producció d'miRNAs es veu molt afectada", conclou.

A més, a banda de descriure la progressió cancerosa, les investigadores han identificat la pèrdua d'una sèrie de miRNAs com a predictors de malignitat. Aquesta troballa és fonamental per a la pràctica clínica, ja que els tests de biomarcadors actuals per a càncer de tiroide no solen tenir en compte aquells tumors que presenten defectes a la síntesi de miRNAs, un perfil molt freqüent en l'oncologia pediàtrica. Encara cal corroborar-ho, però els resultats són prometedors: "Aquest petit grup de miRNAs podria representar el biomarcador clau per diferenciar si aquests tumors de tiroide són benignes o ja han iniciat el camí cap al càncer, cosa que representa un pas important en el maneig d'aquests pacients d'alt risc", detalla la Dra. Rivera.

La traducció del descobriment pels pacients

Més enllà d'ajudar a comprendre millor la biologia dels tumors de tiroides i plantejar nous biomarcadors, la recerca de l'equip de la Dra. Bárbara Rivera obre la porta a aplicacions ràpides en la gestió del càncer de tiroides, sobretot en famílies amb predisposició hereditària al càncer (com és el cas de les que tenen mutacions heretades en DICER1).

El fet d'haver definit els passos de la progressió cap al càncer de tiroides, podria permetre, en un futur, estratificar millor el risc d'aquests pacients. Sobretot, es podria garantir una vigilància més estreta per aquells que presentin mutacions de risc, actuant abans que la malaltia progressi cap a formes més agressives i oferint un consell genètic més precís.

Aquesta recerca ha comptat amb la col·laboració del personal investigador de la Universitat de Barcelona, la McGill University (Canadà), l'Insitut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), l'Hospital Sant Joan de Déu (HSJD), i el Centre Nacional d'Investigació Oncològica (CNIO), així com els Departaments de Patologia de l'Hospital Universitari de Bellvitge, l'Hospital Ramón y Cajal i l'Hospital Universitari Arnau de Vilanova. A més, ha tingut el suport de La Marató de 3Cat i d'Iberdrola a través de l'Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).